(CQ) (CM) (TF) (GF) (CS) Qualificação de Fornecedores

Apresentação da um Sistema de Qualificação de Fornecedores, apresentado em indústria de cosméticos, segue duas versões, mas o conteúdo é exatamente o mesmo.
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(GF) - Seis Sigmas

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(GF) - Poka Yoke

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(CQ) (GF) Sistema de Gerenciamento da Qualidade

Apresentação de Panorama Geral do Sistema de Gerenciamento da Qualidade, segue duas versões, mas o conteúdo é exatamente o mesmo.
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(CQ) Friabilidade e Dureza

Os comprimidos estão sujeitos aos choques mecânicos, decorrentes da produção, embalagem, armazenamento, transporte, distribuição e manuseio pelo paciente. Em vista disso, torna-se imprescindível que os mesmos apresentem resistência ao esmagamento, possuindo uma friabilidade reduzida e uma dureza adequada. No teste para determinação da friabilidade, foram pesados vinte comprimidos, introduzindo-os em um friabilômetro, retira-se após cem rotações efetuadas num período de cinco minutos (20 rpm).

Os comprimidos foram novamente pesados, após a remoção de qualquer resíduo de poeira dos mesmos. Desta forma, a friabilidade, em função da porcentagem do pó perdido, foi representada pela diferença entre o peso inicial e o peso final dos comprimidos. Consideraram-se aceitáveis os comprimidos com uma perda menor que 1,5% do seu peso ou a porcentagem determinada na monografia do produto. Os comprimidos “lascados” ou que se separaram em duas camadas não foram considerados para cálculo da porcentagem de friabilidade (FARMACOPÉIABRASILEIRA, 1988).

 

Friabilidade =  diferença entre peso de comprimidos íntegros e após teste  x 100                                peso dos comprimidos íntegros

 

Resolvendo por regra de 3   Peso de Comprimidos íntegros ----------------------> 100 % Diferença entre peso de Comprimidos íntegros e após teste -------------------->  x %

 

Durante a produção, são realizadas determinações de dureza a fim de verificar a necessidade de ajustes de pressão nas máquinas de compressão. O teste para determinação da dureza foi realizado, através de um aparelho denominado durômetro, o qual mediu a força aplicada diametralmente, necessária para esmagar dez comprimidos, individualmente, sendo a força medida em Newton (N) e ou Quilograma/Força Kgf .(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988).

 

(CQ) (TF) (FP) Medicamentos Genéricos - ANVISA

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/genericos/index.htm
Um medicamento genérico é um medicamento com a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e com a mesma indicação que o medicamento original, de marca. Ou seja, apresenta aprovação nos testes de Bioequivalência e Equivalência Farmacêutica, frente ao medicamento original, de marca.

O medicamento genérico é mais barato porque os fabricantes de genéricos, ao produzirem medicamentos após ter terminado o período de proteção de patente dos originais, não têm os custos inerentes à investigação e descoberta de novos medicamentos. Assim, podem vender medicamentos genéricos com a mesma qualidade mas a um preço mais baixo do que o medicamento original.

(CQ) Volumetria

Volumetria é um método de análise química quantitativa que se fundamenta na medição do volume de solução de um reagente necessário e suficiente para efetuar determinada reação.

A titulação é uma das técnicas utilizadas em volumetria. Em um processo titulante determina-se o volume de uma solução "A" que reage com uma outra solução "B" de concentração e volume previamente determinados (quando a espécie química a dosear é um ácido ou uma base, a volumetria toma o nome de volumetria ácido-base). A partir desse volume de "A" que reagiu com "B", podemos determinar a concentração de "A" através da fórmula:

Ca.Va=Cb.Vb

Em que:

    * Ca = Concentração da solução "A"
    * Va = Volume da solução "A"
    * Cb = Concentração da solução "B"
    * Vb = Volume da solução "B"

Um indicador é utilizado para indicar quando a reação entre A e B se completou, e esse indicador vem a ser escolhido de acordo com o tipo da reação química. Por exemplo: quando reagimos NaOH com HCl, devemos utilizar um indicador ácido-base que irá revelar o momento em que a reação se completou. Reações de precipitação, oxiredução e complexação demandam seus respectivos tipos de indicadores. Também pode-se efetuar este tipo de análise em equipamentos, que recebem o nome de potenciômetro ou titulador, onde a viragem é determinada através de um eletrodo, que plota um gráfico do perfil titulométrico da análise efetuada.

Para que a solução mude de cor ou forme precipitado sempre há um excesso de reagente, que deve ser determinado através de cálculos antes de se aplicar os dados obtidos da reação na fórmula citada acima.

Também acima, você pode visualizar ambas as formas de titulação, a manual, com a bureta e o erlenmeyer e o gráfico gerado em um titulador automático.


Titulação

Titulação é um processo empregado em Química para determinar a quantidade de substância de uma solução, à qual, neste caso, se dá o nome de analito. Para isso utiliza-se uma solução de concentração bem definida, à qual se dá o nome de titulante. O titulante é em geral uma solução obtida a partir de um padrão primário. No entanto, padronizando-se uma solução comum, esta pode ser utilizada como titulante. Titulado é a solução de concentração duvidosa.

Existem vários tipos de titulação, entre os quais: titulação ácido-base, titulação de oxidação-redução e titulação de complexação.




Titulação ácido/base

Neste processo faz-se reagir um ácido com uma base para que se atinja o ponto de equivalência. À medida que é adicionado o titulante ao titulado, o pH da solução (titulante+titulado) vai variar, sendo possível construir um gráfico desta variação, ao qual se dá o nome de curva de titulação. O ponto de equivalência pode variar dependendo do pH do ácido e da base.

Normalmente, para se fazer uma titulação, utiliza-se um frasco de erlenmeyer (onde são postos o titulado, água e um indicador ácido/base) e uma bureta, onde está contido o titulante.

É possível fazer uma titulação de quatro maneiras, dependendo do pH do titulado. Assim, se o titulado for um ácido forte, faz-se a titulação com uma base forte, se for um ácido fraco, faz-se a titulação com uma base forte, se o titulado for uma base fraca, o titulante será um ácido forte, e se for uma base forte, o titulante também será um ácido forte.


Titulação Ácido forte/Base forte

Neste tipo de titulação, o ponto de equivalência é aproximadamente 7, pois o ácido ioniza-se praticamente na totalidade e a base também se dissocia praticamente na totalidade. Quando os íons H₃O⁺ e OH^- reagem, formam água. Um exemplo deste tipo de titulação é a titulação de uma solução de HCl com NaOH:

HCl (aq) → Cl^-(aq) + H₃O⁺(aq)

NaOH (aq) → Na⁺(aq) + OH^-(aq)

OH^-(aq) + H₃O⁺(aq) ↔ 2H₂O(l)

Numa titulação de uma base forte com um ácido forte ocorre o mesmo tipo de reações e o ponto de equivalência é o mesmo; a única coisa que varia é a curva de titulação (em vez de ser crescente é decrescente).

Titulação Ácido fraco/Base forte

Neste tipo de titulação (cuja reação é completa), o ponto de equivalência é superior a 7, porque neste ponto a solução resultante da reação entre titulante e titulado tem pH maior que 7, devido ao fato do sal formado (que está em solução aquosa) derivar do ácido fraco e da base forte.

Como o ácido é fraco, a sua base conjugada é forte, daí que esta base reaja muito facilmente com a água, formando íons OH^-.

Um exemplo deste tipo de titulação é a titulação do ácido acético com o hidróxido de sódio:

CH₃COOH(aq) + NaOH(aq) → NaCH₃COO(aq) + H₂0(l)

Atenção: O ácido acético possui uma constante de acidez baixa, portanto é um ácido fraco. O sal formado pelo ácido acético e pela base hidróxido de sódio será o NaOH₃COO, que é um sal básico, pela equação química:

NaCH3COO(aq)→ Na⁺(aq) + CH₃COO^-(aq) Como o Na⁺ é uma partícula neutra do ponto de vista ácido-base, apenas o CH₃COO^- irá originar íons OH^- ou H₃O⁺. Neste caso, íons OH^-, pela equação:

CH₃COO^-(aq)+ H₂O(l) → CH₃COOH(aq) + OH^-

Os íons OH- irão aumentar o pH da solução pois irão reagir com H₃O+ pela equação:

OH^-(aq) + H₃O⁺(aq) → 2H2O(l) Assim, o CH₃COOH não é um ácido forte, o NaCH₃COO não é um sal neutro.

Um exemplo de sal neutro, seria o NaCl, resultante da reação entre o ácido forte HCl (ácido clorídrico) e a base forte (hidróxido de sódio), pela reação

HCl(aq) + NaOH(aq) → NaCl^-(aq) + H₃O⁺(l)

Titulação Base fraca/Ácido forte

Neste tipo de titulação (cuja reação é completa), o ponto de equivalência é inferior a 7, pois, neste ponto a solução resultante de reação entre titulante e titulado possui pH inferior a 7, devido ao fato do sal formado (que está em solução aquosa) derivar da base fraca e do ácido forte.

Como a base é fraca, o seu ácido conjugado será forte, que facilmente reagirá com a água, formando ions H₃O⁺.

Um exemplo deste tipo de titulação é a titulação do amoníaco com o ácido clorídrico:

HCl(aq) + NH₃(aq) → NH₄Cl(aq) + H₂O(l)

Titulação Base forte/Ácido forte

Nesse tipo de titulação,temos a inversão do papel de titulante e titulado, em relação ao primeiro exemplo, pois a base forte (agora no papel de titulado) será titulada pelo ácido forte (agora no papel de titulante). Ou seja, podemos utilizar a mesma reação química como exemplo (NaOH + HCl), só que os papéis de titulante e titulado estão invertidos.

Referências

• SIMÕES, Teresa Sobrinho, et al., Técnicas Laboratoriais de Química - Bloco II, Porto Editora, Porto. 2003. ISBN 972-0-42264-5
• DANTAS, Maria da Conceição, et al., Jogo de Partículas, Química - 11º ano, Ciências Físico-Químicas (1ª Ed.), Texto Editora, LDA., Lisboa. 2004. ISBN 972-47-2543-X

ANEXO - Programa livre (freeware) para simulação e análise de Curvas de Titulação Potenciométrica, cálculos de pH e equilíbrios ácido-base

Attachment: curtipot.xls
Attachment: curtipot.zip

(CS) - Cosmetologia

Artigos - Emulsão e Suspensão

 Atlas do Cabelo

Indicações de Ativos Dermatológicos

Produtos para limpeza da pele

Desodorantes e Antiperspirantes

Treinamentos ANVISA na área de cosméticos parte - I

Treinamentos ANVISA na área de cosméticos parte - II

Xampu Antipoluição

Guia de Estabilidade de Produtos Cosméticos

pH

Fisiologia da Pele

Aula de Anatomia

Atlas de Histologia

Atlas Histológico Médico - Sistema Tegumentar

Envelhecimento do sistema tegumentar: revisão sistemática da literatura

COSMESUR Beautyworld Buenos Aires

COLIPA

Personal Care Products Council

CAPA - Cámara Argentina de la Industria de Cosmética y Perfumería

Confindustria


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HORARIO DE LABORATÓRIO 2009 - UNINOVE

(CQ) (TF) (CM) pH - Potencial Hidrogeniônico

http://pt.wikipedia.org/wiki/PH

Vídeo Tutorial para o Aluno UNINOVE

http://ead.uninove.br/ead/webCtLinks/videos/tutorial%5Faluno/
Para alunos EAD

Gramática On-line

http://www.gramaticaonline.com.br/

TCC - Trabalho de Conclusão de Curso - UNIBAN

Atenção, aluno - UNIBAN, deixei anexado o manual de TCC e o manual de Artigo Científico, conforme estavam disponiveis no site da UNIBAN, no sistema de bibliotecas.

Este modelo é referente ao ano de 2008, portanto, os alunos que forem entregar o TCC em 2009, devem aguardar se haverá mudanças.

Não se esqueçam das datas de entrega, conforme vocês têem nas aulas de TCC, em caso de dúvida, entre em contato comigo.

Attachment: ManualTCC.pdf
Attachment: cientifico.pdf

Biofarmacia - Revisão geral (3 de 3)

Attachment: handouts_21.pdf
Attachment: handouts_22.pdf

Biofarmacia - Revisão geral (2 de 3)

Attachment: handouts_Aula_14_e_15.pdf
Attachment: handouts_Aula_16_e_17.pdf
Attachment: handouts_aula_18.pdf
Attachment: handouts_19.pdf
Attachment: handouts_20.pdf

Biofarmacia - Revisão geral (1 de 3)

Attachment: handouts_aulas_1_a_4.pdf
Attachment: handouts_aulas_5_ e_6.pdf
Attachment: handouts_aulas_7_e_8.pdf
Attachment: handouts_aula_9_e_10.pdf
Attachment: handouts_teórica_11_a_13.pdf

Microbiologia - Revisão geral (4 de 4)

Revisão Geral de MB

- Química Analítica para curso de Farmácia (em portugues lusitano)

trabalho original de 2.007

 

Attachment: Cárie dentária.pdf
Attachment: Anaeróbios_2007.pdf

Microbiologia - Revisão geral (3 de 4)

Revisão Geral de MB

- Química Analítica para curso de Farmácia (em portugues lusitano)

trabalho original de 2.007

Attachment: Ecologia microbiana da cavidade oral_2007.pdf
Attachment: Estafilococus_2007.pdf
Attachment: Estreptococus_2007.pdf
Attachment: Periodontite.pdf
Attachment: Anaeróbios_2007.pdf

Microbiologia - Revisão Geral (2 de 4)

Revisão Geral de MB

- Química Analítica para curso de Farmácia (em portugues lusitano)

trabalho original de 2.007

 

Attachment: Cap. VI- Metabolismo microbiano.pdf
Attachment: Cap. VII- Genética bacteriana.pdf
Attachment: Cap. VIII- Princípios gerais de Virologia.pdf

Microbiologia - Revisão Geral (1 de 4)

Revisão Geral de MB

- Química Analítica para curso de Farmácia (em portugues lusitano)

trabalho original de 2.007

Attachment: cap. I- Historia da microbiologia.pdf
Attachment: cap. II- Forma, agrupamento e composição celular bacteriana.pdf
Attachment: Cap. III- Estruturas extracelulares das bactérias .pdf
Attachment: Cap. IV- Nutrição dos microrganismos.pdf
Attachment: Cap. V- Factores ambientais que influenciam o crescimento microbiano.pdf

(NT) Nutrição enteral

Attachment: Cap.07 - Nutricao Enteral.doc

(NT) Interações medicamentosas com alimentos e drogas de uso social

http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias.php?noticiaid=7427&assunto=Farm%C3%A1cia,%20bioqu%C3%ADmica,fisiologia

(NT) Alimentos, Medicamentos e suas Interações

http://www.nutriweb.org.br/n0202/interacoes.htm

(NT) - Nutrição na Prática Farmacêutica

Nutrição enteral
Interações medicamentosas com alimentos e drogas de uso social
Alimentos, Medicamentos e suas Interações
Carboidratos
Por que estudar nutrição?
Fome, apetite e o caminho dos alimentos
Fluidos corporais e água



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Vaga de Estágio/Emprego

ATUALIZADO EM 24/10/2010!

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A Captativa é uma consultoria de Recursos Humanos que busca e seleciona profissionais do ramo farmacêutico e saúde. Para maiores informações acessem o site www.captativa.com.br 
Segue vaga em aberto, interessados enviar o currículo para: rh@captativa.com.br ou através do site www.captativa.com.br com pretensão salarial E COLOCAR NO ASSUNTO O TÍTULO DA VAGA. 

Cargo: Analista de Assuntos Regulatórios Pl ou Sr.

- Experiência na área regulatória;
- Conhecimentos da legislação da Anvisa;
- Experiência em avaliar documentos;
- Inglês Avançado;
- Formação em Farmácia;
- Local de trabalho: São Paulo

Viviane Pelegrino
Recursos Humanos 
rh@captativa.com.br
www.captativa.com.br

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Validação de Processo

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Attachment: Proposta_plano_mestre_validação.pdf

(CQ) (FI) (TF) Avaliação de Sólidos

Attachment: infarma 003.pdf
Attachment: trab_1.pdf
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(FP) Estratégias em Farmácia Pública

1-       Medicamentos Essenciais   Verifique e crie estratégia para determinar os medicamentos essenciais relacionando a uma região específica em São Paulo.

2-       Interações   Elabore um guia de interações medicamentosas ao se pensar em farmácia publica de posto de saúde em uma região específica em São Paulo.

3-       Controle da Natalidade   Elabore um guia de controle da natalidade, como política de saúde pública em região específica de São Paulo.

4-       Diabetes Mellitus   Constitui problema de saúde pública, pense em uma estratégia adequada de atenção farmacêutica focada nesta patologia, aplicável em São Paulo.

5-       Geriatria   A população brasileira esta envelhecendo, que políticas poderiam ser aplicadas em uma região específica de São Paulo para obtermos melhores resultados.

6-       AIDS   O Brasil apresenta um programa de saúde pública exemplar, faça um panorama deste programa em comparação com programa oficial de outro país.

7-       Industria Farmacêutica e Governo   Discuta a política e a estratégia governamental brasileira com relação à indústria farmacêutica

8-       Doenças Respiratórias   Discuta a política e a estratégia governamental brasileira com relação a doenças respiratórias e sua influencia em todo sistema público de saúde.

9-       Câncer   Discuta a política e a estratégia governamental brasileira com relação a um tipo de câncer e sua influencia em todo sistema público de saúde.

10-    Cardiopatia   Discuta a política e a estratégia governamental brasileira com relação a um tipo de cardiopatia e sua influencia em todo sistema público de saúde.

Como administrar sua empresa

http://spartansite.com.br/curso/

(CQ) Chemical Principles, the Quest for Insight; Peter W. Atkins and Loretta Jones

http://www.whfreeman.com/chemicalprinciples/

(GF) Editor e Interprete de Fluxograma

http://wiki.freaks-unidos.net/freedfd/

(GF) 14 princípios de Deming

Os 14 princípios de Deming Os denominados "14 princípios", estabelecidos por Deming, constituem o fundamento dos ensinamentos ministrados aos altos executivos no Japão, em 1950 e nos anos subseqüentes. Esses princípios constituem a essência de sua filosofia e aplicam-se tanto a organizações pequenas como grandes, tanto na indústria de transformação como na de serviços. Do mesmo modo, aplicam-se a qualquer unidade ou divisão de uma empresa. São os seguintes: 1º princípio: Estabeleça constância de propósitos para a melhoria do produto e do serviço, objetivando tornar-se competitivo e manter-se em atividade, bem como criar emprego; 2º princípio: Adote a nova filosofia. Estamos numa nova era econômica. A administração ocidental deve acordar para o desafio, conscientizar-se de suas responsabilidades e assumir a liderança no processo de transformação; 3º princípio: Deixe de depender da inspeção para atingir a qualidade. Elimine a necessidade de inspeção em massa, introduzindo a qualidade no produto desde seu primeiro estágio; 4º princípio: Cesse a prática de aprovar orçamentos com base no preço. Ao invés disto, minimize o custo total. Desenvolva um único fornecedor para cada item, num relacionamento de longo prazo fundamentado na lealdade e na confiança; 5º princípio: Melhore constantemente o sistema de produção e de prestação de serviços, de modo a melhorar a qualidade e a produtividade e, conseqüentemente, reduzir de forma sistemática os custos; 6º princípio: Institua treinamento no local de trabalho; 7º princípio: Institua liderança. O objetivo da chefia deve ser o de ajudar as pessoas e as máquinas e dispositivos a executarem um trabalho melhor. A chefia administrativa está necessitando de uma revisão geral, tanto quanto a chefia dos trabalhadores de produção; 8º princípio: Elimine o medo, de tal forma que todos trabalhem de modo eficaz para a empresa; 9º princípio: Elimine as barreiras entre os departamentos. As pessoas engajadas em pesquisas, projetos, vendas e produção devem trabalhar em equipe, de modo a preverem problemas de produção e de utilização do produto ou serviço; 10º princípio: Elimine lemas, exortações e metas para a mão-de-obra que exijam nível zero de falhas e estabeleçam novos níveis produtividade. Tais exortações apenas geram inimizades, visto que o grosso das causas da baixa qualidade e da baixa produtividade encontram-se no sistema, estando, portanto, fora do alcance dos trabalhadores; 11º princípio: Elimine padrões de trabalho (quotas) na linha de produção. Substitua-os pela liderança; elimine o processo de administração por objetivos. Elimine o processo de administração por cifras, por objetivos numéricos. Substitua-os pela administração por processos através do exemplo de líderes; 12º princípio: Remova as barreiras que privam o operário horista de seu direito de orgulhar-se de seu desempenho. A responsabilidade dos chefes deve ser mudada de números absolutos para a qualidade; remova as barreiras que privam as pessoas da administração e da engenharia de seu direito de orgulharem-se de seu desempenho. Isto significa a abolição da avaliação anual de desempenho ou de mérito, bem como da administração por objetivos 13º princípio: Institua um forte programa de educação e auto-aprimoramento 14º princípio: Engaje todos da empresa no processo de realizar a transformação. A transformação é da competência de todo mundo Fonte: DEMING, W. E. Qualidade: A Revolução da Administração. Rio de Janeiro: Marques Saraiva, 1990.
doutorcep@datalyzer.com.br

(GF) Ciclo PDCA

Ciclo PDCA

O ciclo PDCA , ciclo de Shewhart ou ciclo de Deming , foi introduzido no Japão após a guerra, idealizado por Shewhart, na década de 20, e divulgado por Deming, em 1950, quem efetivamente o aplicou. O ciclo de Deming tem por princípio tornar mais claros e ágeis os processos envolvidos na execução da gestão, como, por exemplo, na gestão da qualidade , dividindo-a em quatro principais passos.

O PDCA é aplicado principalmente nas normas de sistemas de gestão e deve ser utilizado (pelo menos na teoria) em qualquer empresa de forma a garantir o sucesso nos negócios, independentemente da área ou departamento ( vendas , compras , engenharia , etc...).

O ciclo começa pelo planejamento, em seguida a ação ou conjunto de ações planejadas são executadas, checa-se o que foi feito, se estava de acordo com o planejado, constantemente e repetidamente (ciclicamente) e toma-se uma ação para eliminar ou ao menos mitigar defeitos no produto ou na execução.

Os passos são os seguintes:

• Plan (planejamento) : estabelecer missão, visão, objetivos (metas), procedimentos e processos (metodologias) necessárias para atingir os resultados.
• Do (execução) : realizar, executar as atividades.
• Check (verificação) : monitorar e avaliar periodicamente os resultados, avaliar processos e resultados, confrontando-os com o planejado, objetivos, especificações e estado desejado, consolidando as informações, eventualmente confeccionando relatórios.
• Act (ação) : Agir de acordo com o avaliado e de acordo com os relatórios, eventualmente determinar e confeccionar novos planos de ação, de forma a melhorar a qualidade, eficiência e eficácia , aprimorando a execução e corrigindo eventuais falhas

Passo 1: PLANEJAR (PLAN)

Este passo é estabelecido com bases nas diretrizes da empresa. Quando traçamos um plano, temos três pontos importantes para considerar:

a) Estabelecer os objetivos, sobre os itens de controle;

b) Estabelecer o caminho para atingi-los;

c) Decidir quais os métodos a serem usados para consegui-los.

Após definidas estas metas e os objetivos, deve-se estabelecer uma metodologia adequada para atingir os resultados.

Há dois tipos de metas:

• Metas para manter;
• Metas para melhorar;

Metas para manter

Exemplos de metas para manter : Atender ao telefone sempre antes do terceiro sinal . Estas metas podem também ser chamadas de "metas padrão". Teríamos, então, qualidade padrão, custo padrão, prazo padrão, etc.

O plano para se atingir a meta padrão é o Procedimento Operacional Padrão (POP) . O conjunto de procedimentos operacionais padrão é o próprio planejamento operacional da empresa.

O PDCA utilizado para atingir metas padrão, ou para manter os resultados num certo nível desejado, pode então ser chamado de SDCA (S de standard).

Metas para melhorar

Exemplos de metas para melhorar : Reduzir o desperdício em 100 unidades para 90 unidades em um mês ou Aumentar a produtividade em 15% até dezembro.

De modo a atingir novas metas ou novos resultados, a "maneira de trabalhar" deve ser modificada; por exemplo, uma ação possível seria modificar os Procedimentos Operacionais Padrão .

Passo 2: EXECUTAR O PLANO (DO)

Neste passo pode ser abordado em três pontos importantes:

a) Treinar no trabalho o método a ser empregado;

b) Executar o método;

c) Coletar os dados para verificação do processo;

Neste passo devem ser executadas as tarefas exatamente como estão previstas nos planos.

Passo 3: VERIFICAR OS RESULTADOS (CHECK) -

Neste passo, verificamos o processo e avaliamos os resultados obtidos:

a) Verificar se o trabalho está sendo realizado de acordo com o padrão;

b) Verificar se os valores medidos variaram, e comparar os resultados com o padrão;

c) Verificar se os itens de controle correspondem com os valores dos objetivos.

Passo 4: FAZER AÇÕES CORRETIVAS (ACT)

Tomar ações baseadas nos resultados apresentados no passo 3;

a) Se o trabalho desviar do padrão, tomar ações para corrigir estes;

b) Se um resultado estiver fora do padrão, investigar as causas e tomar ações para prevenir e corrigi-lo;

c) Melhorar o sistema de trabalho e o método.

Ciclo PDCA para melhorias:

É necessário lembrar que:

• A melhoria contínua ocorre quanto mais vezes for executado o Ciclo PDCA, e otimiza a execução dos processos, possibilita a redução de custos e o aumento da produtividade.
• A aplicação do Ciclo PDCA a todas as fases do projeto leva ao aperfeiçoamento e ajustamento do caminho que o empreendimento deve seguir;
• As melhorias também podem ser aplicadas aos processos considerados satisfatórios; e
• As melhorias gradativas e contínuas agregam valor ao projeto e asseguram a satisfação dos clientes.

Fonte:

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Ciclo_PDCA, acessado em 25/09/07.
• http://paginas.terra.com.br/negocios/processos2002/ciclo_pdca.htm, acessado em 25/09/07
• http://pmies.org.br/v2/centraladm/artigos/arquivos/20-09_Ciclo_PDCA_-_Um_instrumento_para_melhoria_continua.pdf , acessado em 25/09/07

(FP) Manual Básico - Farmácia Popular

Attachment: 05_MANUAL_BASICO_farmacia_popular.pdf

(FP) Plano Nacional de Saúde

Attachment: Plano_Nacional_de_Saude.pdf

(FP) Fundação para o Remédio Popular

FURP: O MAIOR LABORATÓRIO

FARMACÊUTICO PÚBLICO DO BRASIL

 

Com atividades iniciadas em 9 de março de 1974, a Fundação para o Remédio Popular – FURP é o laboratório farmacêutico oficial do Estado de São Paulo. Vinculada à Secretaria do Estado da Saúde de São Paulo, a FURP é a maior fabricante público de medicamentos do Brasil e ocupa posição estratégica nas políticas públicas de saúde, dedicando-se ao desenvolvimento, produção, distribuição e dispensação de produtos para melhoria da qualidade de vida da população.

 

Com 40 mil metros quadrados de área construída e mais de mil funcionários, a FURP está localizada no município de Guarulhos, na Grande São Paulo. Sua produção atual é de 2,5 bilhões de unidades farmacêuticas/ano (2006), consolidando um crescimento de 31% na última década. Seu elenco é composto por cerca de 80 medicamentos, entre os quais antibióticos, antiretrovirais, antihipertensivos, dermatológicos, imunossupressor e medicamentos para tratamento de diabetes e saúde mental.

 

A Fundação atua em cerca de 3,2 mil municípios brasileiros e tem uma carteira com mais de 5 mil clientes. Entre eles estão secretarias estaduais de saúde – em especial a do Estado de São Paulo – hospitais estaduais e municipais, consórcios de municípios, prefeituras, instituições municipais, estaduais, federais e filantrópicos – com destaque para o Ministério da Saúde -, além de sindicatos e fundações.

 

Qualidade como Prioridade – Trabalhando com custos otimizados em todos os processos e atendendo às prioridades estabelecidas pelo SUS, a FURP contribui para melhoria de vida da população e atua como reguladora de preços do mercado para o setor público de saúde. Tudo dentro de um elevado padrão, estabelecido por um sistema de gestão da qualidade consolidado pela competência de seus profissionais e pela política estratégica de sua administração.

 

A qualidade é tratada como prioridade máxima na FURP. Os excelentes resultados obtidos em vários setores da organização espelham com clareza essa filosofia. Desde 1997, por exemplo, a organização possui o Certificado ISO 9001/00 no processo de envase e comercialização de pós-estéreis, auditado pela Fundação Carlos Alberto Vanzolini.

 

Com a incorporação de equipamentos com tecnologia de ponta e a ampliação gradativa de seu parque industrial, que inclui a inauguração da Fábrica de Produtos Farmacêuticos Especiais e a unidade de Américo Brasiliense, a FURP vem agregando novos itens ao seu elenco, consolidando-se como o maior laboratório público do país.

 

 

Dose Certa - O Dose Certa é o Programa de Assistência Farmacêutica Básica da Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo que consiste no fornecimento de medicamentos para os municípios do Estado. Os produtos são – em sua quase totalidade - fabricados pela FURP e entregues para os municípios, sem intermediários, conforme cronograma estabelecido.

 

A dispensação é feita pelas Unidades de Saúde dos municípios, que assumem efetivamente seu caráter de porta de entrada do SUS, otimizando o fluxo da demanda.

 

Desde 1995, quando foi implantado, o Dose Certa já dispensou gratuitamente mais de 11 bilhões de unidades farmacêuticas. Entre os medicamentos – que cobrem a maioria das doenças com maior incidência - estão analgésicos, antitérmicos, antibióticos, antiinflamatório, vitaminas, pomadas e medicamentos para tratamento da hipertensão.

 

Para a seleção de medicamentos são obedecidos critérios de essencialidade para o uso em unidades básicas de saúde, tendo, como referência, entre outros, a Lista de Medicamentos da Organização Mundial de Saúde. Novos medicamentos são incluídos e outros excluídos, dentro das possibilidades do programa e conforme a demanda das unidades básicas de saúde.

 

Farmácia Dose Certa

 

Criadas em setembro de 2004 pelo Governo do Estado de São Paulo para ampliar o acesso da população do município de São Paulo aos medicamentos do Programa Dose Certa, as Farmácias Dose Certa já dispensaram nesse período mais de 60 milhões de unidades farmacêuticas.

 

Nas farmácias, localizadas em pontos estratégicos e de fácil acesso (estações do Metrô, da CPTM, de ônibus, hospitais e ambulatórios), são distribuídos gratuitamente cerca de 40 tipos de produtos.

 

Cada unidade conta com um farmacêutico e uma equipe de atendentes treinados para orientar os usuários sobre o uso correto de medicamentos. O fornecimento se dá mediante apresentação de receita médica de serviços públicos de saúde com a data de validade e o princípio ativo do medicamento.

 

Todas unidades integram o Programa Farmácias Notificadoras, iniciativa da ANVISA que tem como objetivo aumentar o número de informações qualificadas sobre as reações adversas e detectar possíveis desvios da qualidade dos medicamentos.

 

As farmácias são da Secretaria de Estado da Saúde e operacionalizadas pela FURP.

 

 

Unidade Américo Brasiliense – A nova unidade da FURP localizada em Américo Brasiliense (SP), na região de Araraquara, cuja inauguração está prevista para 2008, será o primeiro laboratório oficial a produzir genéricos e a ser gerido por uma PPP - Parceria Público-Privada.

O advento das PPPs representa um novo marco na gestão da Saúde. Por seu intermédio o Estado estabelece um contrato com um parceiro da iniciativa privada – com ampla experiência e competência comprovada dentro de rigorosos critérios técnicos - para juntos gerenciarem um empreendimento, sem que o governo perca a soberania.

 

No caso de Américo Brasiliense, este modelo permitirá que o custo dos medicamentos seja significativamente mais barato em relação aos produzidos por laboratórios privados. O Governo do Estado de São Paulo definirá a quantidade e quais os medicamentos serão produzidos. Além disso, haverá maior agilidade e regularidade na aquisição de matérias-primas, pois o parceiro privado será responsável pela provisão dos insumos de qualidade necessários à produção de genéricos.

 

Com nível tecnológico alinhado aos melhores laboratórios do segmento no Brasil e no restante do mundo, a unidade de Américo Brasiliense ocupará uma área de 26 mil metros quadrados e terá capacidade de produzir 21,6 milhões de ampolas e 1,2 bilhão de comprimidos por ano. Sua inauguração gerará centenas de empregos diretos.

A cidade de Américo Brasiliense foi escolhida porque fica em uma região com grandes centros de desenvolvimento tecnológico e pela sua localização geográfica estratégica. Como está no centro do Estado, a distribuição para a região será mais rápida e com custo operacional menor. Além disso, conta com água abundante e de qualidade.

 

 

 

Conselho Deliberativo – É a maior instância de poder decisório da FURP. Ao conselho compete, entre outras coisas, elaborar o regulamento da Fundação, fixar o programa de atividades para cada exercício, assim como as diretrizes básicas a serem cumpridas pela Superintendência. Ele é constituído por 7 integrantes (dois da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, dois da Secretaria de Estado da Saúde, um da Secretaria de Estado de Assistência e Desenvolvimento Social, um da Secretaria de Estado de Economia e Planejamento e um da Secretaria de Estado da Fazenda). O mandato dos conselheiros é de três anos, podendo ser renovado uma vez.

 

Superintendência – A Superintendência é o órgão executivo do Conselho Deliberativo. Ao superintendente cabe cumprir as deliberações do Conselho, supervisionar todos os serviços científicos, técnicos e administrativos e exercer todas as outras atribuições inerentes à função executiva. O mandato do superintendente é de quatro anos.

 

Doutor em Medicina na área de Administração de Ciência e Tecnologia pela USP e especialista em Saúde Pública pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, o médico sanistarista Ricardo Oliva assumiu a superintendência da FURP em janeiro de 2007.

 

Desde 1985 tem exercido atividades relacionadas à saúde pública, em especial na Vigilância Sanitária e na Administração de Serviços de Saúde, tanto na Secretaria de Estado da Saúde quanto no Ministério da Saúde.

 

Histórico – A idéia de criar um laboratório que produzisse medicamentos de qualidade para serem dispensados gratuitamente para a população surgiu em 1967, entre professores e alunos da Faculdade de Farmácia e Bioquímica da Universidade de São Paulo – atual Faculdade de Farmácia e Bioquímica. No dia 10 de abril do ano seguinte a FURP foi criada por meio da lei 10.071; em 9 de março de 1974, entrou oficialmente em atividade.

A Fundação foi instalada, inicialmente, à Rua Paula Souza, 166, no centro de São Paulo, em prédio cedido pela Secretaria da Saúde. As primeiras produções de medicamentos destinaram-se no auxílio ao combate de endemias como a meningite e o cólera.

 

Em 27 de março de 1984, foram inauguradas as novas instalações em Guarulhos, segundo município mais populoso do Estado atualmente, num terreno de 220 mil metros quadrados, sendo 16,5 mil de área construída.

A partir de 1995, a FURP inicia sua efetiva participação na Assistência Farmacêutica do SUS, simultaneamente ao processo de modernização em sua estrutura organizacional, incluindo a aquisição de equipamentos mais modernos e eficientes e a ampliação na área construída, levando-a a seus atuais 40 mil metros quadrados.

 

 

FURP EM NÚMEROS

 

Inauguração: 9 de março de 1974

Área Construída: 40 mil metros quadrados (Guarulhos)

Portfólio: cerca de 80 medicamentos

Produção: 2,5 bilhões de unidades/ano

Faturamento: R$ 181 milhões

Funcionários: cerca de 1,2 mil

Clientes: cerca de 5 mil

Dose Certa: 11 bilhões de unidades distribuídas (desde 1995)

Farmácias Dose Certa: 20 postos

 

 

 

 

GRÁFICOS

 

 

Produção
(unidades farmacêuticas produzidas)

 

 

 

 

Demonstrativo da participação no faturamento

(2006)

(FP) Cidadão SP (Farmácias do Estado de São Paulo)

http://www.cidadao.sp.gov.br/servicos_intermediaria.php?cod_evento=4&cod_subevento=39

(FP) Dispensação de Entorpecentes em Serviço Público

Attachment: CBS-038.pdf

(FP) Farmácia da Família

Attachment: farmafamilia.pdf

(CQ) Validação de Metodologia Analítica

Legislação       Resolução - RE nº 899, de 29 de maio de 2003 D.O.U. 02/06/2003 O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003, considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea “a” § 3º do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve: Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos" anexo Art. 2º Fica revogada a Resolução RE no 475, de 19 de março de 2002. Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação. DAVI RUMEL ANEXO GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS MÉTODOS ANALÍTICOS 1. Considerações gerais 1.1. As informações contidas nesse Anexo apresentam as características a serem consideradas durante a validação de procedimentos analíticos. O objetivo de uma validação é demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos. 1.2. Essas informações aplicam-se a: 1.2.1. técnicas analíticas que façam uso de métodos de cromatografia gasosa (CG) ou cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE); 1.2.2. métodos não-cromatográficos, desde que estes ofereçam uma seletividade aceitável (por ex. titulometria, espectrofotometria UV-VIS); 1.2.3. testes imunológicos ou microbiológicos, desde que observado o grau de variabilidade usualmente associado a estas técnicas. 1.3. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise. 1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados. 1.5. Para efeito desse guia, considera-se corrida analítica as medições sucessivas de um mesmo analito, efetuadas nas mesmas condições: método, analista, instrumentação, local, condições de utilização e em intervalo de tempo curto entre as medições. 1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada. 1.7. No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, conforme especificado nas Tabelas 1 e 2. 1.7.1. Especificidade e Seletividade 1.7.2. Linearidade 1.7.3. Intervalo 1.7.4. Precisão 1.7.5. Limite de detecção (sensibilidade) 1.7.6. Limite de quantificação 1.7.7. Exatidão 1.7.8. Robustez 1.8. No caso da transferência de metodologias da matriz para suas subsidiárias no Brasil e/ou das empresas nacionais para os centro de estudos de equivalência farmacêutica, a metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros de precisão, especificidade e linearidade. Cópia de toda a documentação original da validação da metodologia deverá ser anexada, como prova de que a metodologia foi originalmente validada e deverá conter, no mínimo, todos os parâmetros relacionados no item 1.7. 1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados. 1.10. Os testes são classificados em 4 categorias, conforme a Tabela 1. Tabela 1. Classificação dos testes, segundo sua finalidade: Categoria Finalidade do teste I Testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas II Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de degradação em produtos farmacêuticos e matérias-primas III Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação do ativo) IV Testes de identificação 1.11. Para cada categoria será exigido um conjunto de testes, relacionados na Tabela 2. Tabela 2. Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua finalidade: Parâmetro Categoria I Categoria II Categoria III Categoria IV Quantitativo Ensaio limite Especificidade Sim Sim Sim * Sim Linearidade Sim Sim Não * Não Intervalo Sim Sim * * Não Precisão Repetibilidade Sim Sim Não Sim Não Intermediária ** ** Não ** Não Limite de detecção Não Não Sim * Não Limite de quantificação Não Sim Não * Não Exatidão Sim Sim * * Não Robustez Sim Sim Sim Não Não * pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico. ** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária. 1.12. metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias: 1.12.1. mudanças na síntese da substância ativa; 1.12.2. mudanças na composição do produto acabado; 1.12.3. mudanças no procedimento analítico. Determinadas outras mudanças podem requerer validação também, dependendo da natureza das mudanças. 2. Metodologia 2.1. Especificidade e Seletividade É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz. 2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente semelhantes. 2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a especificidade pode ser determinada pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste não é afetado por esses materiais. Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de degradação com os resultados de um segundo procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia farmacopéica ou outro procedimento validado). Estas comparações devem incluir amostras armazenadas sob condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação). 2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as precauções necessárias para garantir a pureza dos picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico (por exemplo, com auxilio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são interessantes para demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um só componente. 2.2. Linearidade É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado. 2.2.1. Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, 5 concentrações diferentes. Estas concentrações devem seguir os intervalos da Tabela 3. 2.2.2. Se houver relação linear aparente após exame visual do gráfico, os resultados dos testes deverão ser tratados por métodos estatísticos apropriados para determinação do coeficiente de correlação, intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da regressão linear e desvio padrão relativo. Se não houver relação linear, realizar transformação matemática. 2.2.3. O critério mínimo aceitável do coeficiente de correlação (r) deve ser = 0,99. 2.2.4. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemático). 2.3. Intervalo O intervalo especificado é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação pretendida do método (Tabela 3). É estabelecido pela confirmação de que o método apresenta exatidão, precisão e linearidade adequados quando aplicados a amostras contendo quantidades de substâncias dentro do intervalo especificado. Tabela 3. Limites porcentuais do teor do analito que devem estar contidos no intervalo de linearidade para alguns métodos analiticos. Ensaio Alcance Determinação quantitativa do analito em matérias-primas ou em formas farmacêuticas De 80% a 120% da concentração teórica do teste Determinação de impurezas Do nível de impureza esperado até 120% do limite máximo especificado. Quando apresentarem importância toxicológica ou efeitos farmacológicos inesperados, os limites de quantificação e detecção devem ser adequados às quantidades de impurezas a serem controladas Uniformidade de conteúdo De 70% a 130% da concentração teórica do teste Ensaio de dissolução De ±20% sobre o valor especificado para o intervalo. Caso a especificação para a dissolução envolva mais que um tempo, o alcance do método deve incluir –20% sobre o menor valor e +20% sobre o maior valor.   2.4. Precisão A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. Esta é considerada em três níveis. 2.4.1. Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de um curto período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação. A repetibilidade do método é verificada por, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplando o intervalo linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste; 2.4.2. Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes. Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de 2 dias diferentes com analistas diferentes. 2.4.3. Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados à padronização de metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de metodologia em farmacopéias. Estes dados não precisam ser apresentados para a concessão de registro. A precisão de um método analítico pode ser expressa como o desvio padrão ou desvio padrão relativo (coeficiente de variação) de uma série de medidas. A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%), segundo a fórmula, em que, DP é o desvio padrão e CMD, a concentração média determinada. O valor máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, a concentração do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método, não se admitindo valores superiores a 5%. 2.5. Limite de Detecção Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas. 2.5.1. O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível detectável; 2.5.2. No caso de métodos não instrumentais (CCD, titulação, comparação de cor), esta determinação pode ser feita visualmente, onde o limite de detecção é o menor valor de concentração capaz de produzir o efeito esperado (mudança de cor, turvação, etc). 2.5.3. No caso de métodos instrumentais (CLAE, CG, absorção atômica), a estimativa do limite de detecção pode ser feita com base na relação de 3 vezes o ruído da linha de base. Pode ser determinado pela equação, em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas de calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de quantificação. Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de calibração proveniente da análise de um número apropriado de amostras do branco; IC é a inclinação da curva de calibração. 2.6. Limite de Quantificação É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas. O limite de quantificação é um parâmetro determinado, principalmente, para ensaios quantitativos de impurezas, produtos de degradação em fármacos e produtos de degradação em formas farmacêuticas e é expresso como concentração do analito (por exemplo, porcentagem p/p ou p/V, partes por milhão) na amostra. 2.6.1. O limite de quantificação é estabelecido por meio da análise de soluções contendo concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão aceitáveis. Pode ser expresso pela equação, em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas de calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de quantificação. Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de calibração proveniente da análise de um apropriado número de amostras do branco; IC é a inclinação da curva de calibração. 2.6.2. Também pode ser determinado por meio do ruído. Neste caso, determina-se o ruído da linha de base e considera-se como limite de quantificação aquela concentração que produza relação sinal-ruído superior a 10:1. 2.7. Exatidão A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro. Várias metodologias para a determinação da exatidão estão disponíveis: 2.7.1. Fármaco 2.7.1.1. aplicando-se a metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza conhecida (padrão de referência); 2.7.1.2. comparação dos resultados obtidos com aqueles resultantes de uma segunda metodologia bem caracterizada, cuja exatidão tenha sido estabelecida; 2.7.2. Forma Farmacêutica 2.7.2.1. na análise de uma amostra, na qual quantidade conhecida de fármaco foi adicionada a uma mistura dos componentes do medicamento (placebo contaminado); 2.7.2.2. nos casos em que amostras de todos os componentes do medicamento estão indisponíveis, aceita-se a análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades conhecidas do analito (padrão de referência) ao medicamento. 2.7.3. Impurezas 2.7.3.1. análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades conhecidas de impurezas e/ou produtos de degradação ao medicamento ou ao fármaco; 2.7.3.2. no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de degradação, aceita-se a comparação dos resultados obtidos com um segundo método bem caracterizado (metodologia farmacopéica ou outro procedimento analítico validado). A exatidão é calculada como porcentagem de recuperação da quantidade conhecida do analito adicionado à amostra, ou como a diferença porcentual entre as médias e o valor verdadeiro aceito, acrescida dos intervalos de confiança. A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, do intervalo linear e da especificidade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mínimo, 9 (nove) determinações contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada. A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente: 2.8. Robustez A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso normal. Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliação da robustez. Constatando-se a susceptibilidade do método à variações nas condições analíticas, estas deverão ser controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento. A Tabela 4 relaciona os principais parâmetros que podem resultar em variação na resposta do método. Tabela 4. Fatores que devem ser considerados na determinação da robustez do método analítico.   Preparo das Amostras ·Estabilidade das soluções analíticas ·Tempo de extração Espectrofotometria ·Variação do pH da solução ·Temperatura ·Diferentes fabricantes de solventes Cromatografia Líquida ·Variação do pH da fase móvel ·Variação na composição da fase móvel ·Diferentes lotes ou fabricantes de colunas ·Temperatura ·Fluxo da fase móvel Cromatografia Gasosa ·Diferentes lotes ou fabricantes de colunas ·Temperatura ·Velocidade do gás de arraste MÉTODOS BIOANALÍTICOS 1. Definições Amostra – termo geral que abrange: controles, brancos, amostras processadas e desconhecidas. Amostra branco – amostra de uma matriz biológica na qual nenhum analito foi adicionado, utilizada para avaliar a especificidade do método bioanalítico. Amostra de Controle de Qualidade (CQ) – amostra de matriz biológica adicionada do analito, usada para monitorar o desempenho de um método bioanalítico e para avaliar a integridade e validade dos resultados das amostras desconhecidas analisadas numa corrida individual. Amostra processada – extrato final (anterior à análise instrumental) de uma amostra que foi submetida a várias manipulações (ex.: diluição, extração, concentração). Amostra desconhecida – amostra biológica que é objeto de análise. Analito – composto químico específico a ser mensurado, podendo ser o fármaco não-transformado, biomolécula ou seu derivado, metabólito ou produto de degradação em uma matriz biológica. Corrida analítica (ou lote) – conjunto completo de amostras em estudo, com um número apropriado de padrões e CQs para sua validação e que tem sua análise completa nas mesmas condições. Especificidade – habilidade do método bioanalítico de medir e diferenciar o analito de componentes que possam estar presentes na amostra, tais como metabólitos, impurezas, compostos de degradação ou componentes da matriz. Estabilidade – parâmetro que visa determinar se um analito mantém-se quimicamente inalterado numa dada matriz sob condições específicas, em determinados intervalos de tempo. Exatidão – representa o grau de concordância entre os resultados individuais encontrados e um valor aceito como referência. Faixa de quantificação – corresponde a uma faixa de concentração, incluindo o LSQ e o LIQ, que pode ser confiável e reprodutivelmente quantificada com exatidão e precisão, por meio da relação concentração-resposta. Limite de Detecção (LD) – menor concentração de um analito que o procedimento bioanalítico consegue diferenciar confiavelmente do ruído de fundo. Limite Inferior de Quantificação (LIQ) – menor quantidade de um analito numa amostra que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão aceitáveis. Limite Superior de Quantificação (LSQ) – maior quantidade de um analito numa amostra que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão. Linearidade – corresponde à capacidade do método de fornecer resultados diretamente proporcionais à concentração da substância em exame (analito). Matriz biológica – material distinto de origem biológica, que pode ser amostrado e processado de modo reprodutível. Método – descrição compreensível de todos os procedimentos usados em análises de amostras. Padrão de calibração – matriz biológica a qual foi adicionada uma quantidade conhecida de analito. Os padrões de calibração são usados para construir a curva de calibração, com a qual são determinadas as concentrações do analito nos CQs e nas amostras desconhecidas em estudo. Padrão Interno (PI) – composto, geralmente com características estruturais similares ao analito, adicionado aos padrões de calibração e amostras em concentrações conhecidas e constantes, para facilitar a determinação do analito. Precisão – representa o grau de repetibilidade entre os resultados de análises individuais, quando o procedimento é aplicado diversas vezes numa mesma amostra homogênea, em idênticas condições de ensaio. Recuperação – eficiência de extração de um método analítico, expressa como a porcentagem da quantidade conhecida de um analito, obtida da comparação dos resultados analíticos de amostras branco acrescidas de padrão e submetidas ao processo de extração, com os resultados analíticos de soluções padrão não extraídas. Reprodutibilidade – precisão entre dois laboratórios. Também representa a precisão do método sob as mesmas condições operacionais, num curto período de tempo. Validação parcial – modificação no método bioanalítico validado que não requer a necessidade de uma revalidação total. Validação total – estabelecimento de todos os parâmetros de validação de um método bioanalítico, aplicáveis à análise das amostras. 2. Considerações gerais 2.1. As informações contidas neste guia aplicam-se a métodos bioanalíticos, tais como cromatografia gasosa (CG), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e estas combinadas com espectrometria de massa (MS) tais como LC-MS, LC-MS-MS, CG-MS, CG-MS-MS, utilizados na determinação quantitativa de fármacos e/ou metabólitos em matrizes biológicas, tais como sangue, soro, plasma ou urina. Também se aplica a outras técnicas analíticas, tais como métodos microbiológicos e imunológicos, ou para outras matrizes biológicas, embora, nestes casos, pode-se observar um alto grau de variabilidade. 2.2. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar precisão, exatidão, linearidade, limite de detecção e limite de quantificação, especificidade, reprodutibilidade, estabilidade e recuperação adequadas à análise. Desse modo, é importante ressaltar que todos os equipamentos e materiais devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados. 2.3. Deve-se utilizar substâncias químicas de referência e /ou padrões biológicos oficializados pela Farmacopéia Brasileira ou por outros códigos autorizados pela legislação vigente. Serão admitidos estudos utilizando padrões secundários desde que seja comprovada sua certificação, na ausência de substâncias químicas de referência e/ou padrões biológicos farmacopéicos. 2.4. Para os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência deve-se utilizar padrão interno, sempre que métodos cromatográficos forem utilizados. Deve-se justificar a impossibilidade de sua utilização. 2.5. Deve ser realizada validação total antes da implementação de um método bioanalítico para a quantificação de um fármaco e/ou metabólitos. 2.6. Devem ser realizadas validações parciais quando ocorrerem modificações no método bioanalítico já validado. Os ensaios de validação parcial podem ser desde uma pequena determinação, como a determinação da exatidão e precisão intra-ensaio, até próximo de uma validação total. As mudanças típicas que podem requerer uma validação parcial incluem, entre outras: 2.6.1. transferências de métodos entre laboratórios e analistas; 2.6.2. mudanças na metodologia analítica, por exemplo, substituição do sistema de detecção; 2.6.3. mudança de anticoagulante na coleta das amostras; 2.6.4. mudança de matriz, por exemplo, de plasma para urina; 2.6.5. mudança no procedimento de preparação da amostra; 2.6.6. mudanças relevantes na faixa de concentração; 2.6.7. mudanças de instrumentos e/ou “softwares”; 2.6.8. demonstração de seletividade do analito na presença de medicações concomitantes; 2.6.9. demonstração de seletividade do analito na presença de metabólitos específicos. 2.7. A avaliação da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento do método. Constatando-se suscetibilidade a variações nas condições analíticas, estas deverão ser adequadamente controladas ou precauções deverão ser incluídas no procedimento. Exemplos de variações: 2.7.1. estabilidade das soluções analíticas. 2.7.2. tempo de extração. Variações típicas em cromatografia líquida: 2.7.3. influência da variação de pH da fase móvel. 2.7.4. influência da variação da composição da fase móvel. 2.7.5. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes). 2.7.6. temperatura. 2.7.7. velocidade de fluxo. Variações típicas em cromatografia gasosa: 2.7.8. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes); 2.7.9. temperatura; 2.7.10. velocidade de fluxo. 3. Validação pré – estudo 3.1. Especificidade 3.1.1. Deve-se analisar amostras da matriz biológica (sangue, plasma, soro, urina, ou outra) obtidas de seis indivíduos, sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, sob condições controladas referentes ao tempo, alimentação e outros fatores importantes para o estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o procedimento e as condições cromatográficas propostas. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos com solução aquosa do analito, em concentração próxima ao LIQ. 3.1.2. Qualquer amostra branco que apresentar interferência significativa no tempo de retenção do fármaco, metabólito ou padrão interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou mais das amostras analisadas apresentarem tal interferência, novas amostras de outros seis indivíduos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo apresentarem interferência significativa no tempo de retenção do fármaco, o método deve ser alterado visando eliminá-la. 3.1.3. Os interferentes podem ser componentes da matriz biológica, metabólitos, produtos de decomposição e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. A interferência da nicotina, cafeína, produtos de venda isenta de prescrição e metabólitos deve ser considerada sempre que necessário. 3.1.4. Caso o método seja destinado à quantificação de mais de um fármaco, cada um deve ser injetado separadamente para determinar os tempos de retenção individuais e assegurar que impurezas de um fármaco não interfiram na análise do outro. 3.1.5. A resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco deve ser inferior a 20% da resposta do LIQ. As respostas de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco e do padrão interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e 5% da resposta na concentração utilizada. 3.2. Curva de calibração/linearidade 3.2.1. A curva de calibração representa a relação entre a resposta do instrumento e a concentração conhecida do analito. Deve-se gerar uma curva de calibração para cada fármaco e corrida analítica, a qual será usada para calcular a concentração do fármaco nas amostras, utilizando-se a mesma matriz biológica proposta para o estudo. A curva de calibração deve incluir a análise da amostra branco (matriz biológica isenta de padrão do fármaco e do padrão interno), da amostra zero (matriz biológica mais o padrão interno) e de, no mínimo, 6 (seis) amostras contendo padrão do fármaco e padrão interno, contemplando o limite de variação esperado, do LIQ até 120% da concentração mais alta que se pretende analisar. 3.2.2. Para a determinação da curva de calibração, deve-se analisar amostras extraídas da matriz apropriada, no mínimo 6 (seis) concentrações diferentes. Procedimentos alternativos devem ser justificados, como na obtenção de uma correlação não-linear, em que um maior número de concentrações de padrões serão necessários. 3.2.3. Os resultados devem ser analisados por métodos estatísticos apropriados como, por exemplo, o cálculo de regressão linear pelo método dos mínimos quadrados. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemático), o coeficiente de correlação linear, o coeficiente angular e o intercepto da reta. 3.2.4. Critérios de aceitação da curva de calibração: 3.2.4.1. desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação a concentração nominal para o LIQ; 3.2.4.2. desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relação à concentração nominal para as outras concentrações da curva de calibração; 3.2.4.3. no mínimo quatro de seis concentrações da curva de calibração devem cumprir com os critérios anteriores, incluindo o LIQ e a maior concentração da curva de calibração; 3.2.4.4. o coeficiente de correlação linear deve ser igual ou superior a 0,98. 3.3. Precisão 3.3.1. A repetibilidade do método é verificada utilizando-se, no mínimo, 3 (três) concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de variação do procedimento, realizando-se, no mínimo, 5 (cinco) determinações por concentração. 3.3.2. A precisão deve ser determinada em uma mesma corrida (precisão intra-corrida) e em corridas diferentes (precisão inter-corridas). 3.3.3. Pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%), não se admitindo valores superiores a 15%, exceto para o LIQ, para o qual se admite valores menores ou iguais a 20%, segundo a fórmula: onde, D P é o desvio padrão e C M D, a concentração média determinada. 3.4. Exatidão 3.4.1. A exatidão do método deve ser determinada utilizando-se, no mínimo, 3 (três) concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de variação do procedimento, realizando-se, no mínimo, 5 (cinco) determinações por concentração. 3.4.2. A exatidão deve ser determinada em uma mesma corrida analítica (exatidão intra-corrida) e em corridas diferentes (exatidão inter-corridas). 3.4.3. O desvio não deve exceder 15%, exceto para o limite de quantificação, para o qual se admite desvios menores ou iguais a 20%. 3.4.4. A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente: 3.5. Limite inferior de quantificação (LIQ) 3.5.1. Estabelecido por meio da análise de matriz biológica contendo concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível quantificável com precisão e exatidão aceitáveis. 3.5.2. Pode-se, também, utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e o ruído da linha de base, devendo-se especificar o método utilizado para determinação do LIQ. 3.5.3. O LIQ deve ser, no mínimo, cinco vezes superior a qualquer interferência da amostra branco no tempo de retenção do fármaco. 3.5.4. O pico de resposta do fármaco no LIQ deve ser identificável e reprodutível com precisão de 20% (vinte por cento) e exatidão de 80 – 120 % (oitenta a cento e vinte por cento), através da análise de, no mínimo, 5 (cinco) amostras de padrões. 3.6. Limite de detecção (LD) Estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações conhecidas e decrescentes do fármaco, até o menor nível detectável. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3 vezes superior ao ruído da linha de base. 3.7. Recuperação A recuperação mede a eficiência do procedimento de extração de um método analítico dentro de um limite de variação. Porcentagens de recuperação do analito e do padrão interno próximos a 100% são desejáveis, porém, admite-se valores menores, desde que a recuperação seja precisa e exata. 3.7.1. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados analíticos de amostras extraídas a partir de três concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de linearidade do método, com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas, que representam 100% de recuperação. 3.7.2. O cálculo da recuperação deve ser feito em função da relação de área do padrão extraído e não extraído, tanto para o analito quanto para o padrão interno separadamente. 3.8. Controle de qualidade (CQ) 3.8.1. CQ do limite inferior de quantificação (CQ-LIQ): mesma concentração de LIQ. 3.8.2. CQ de baixa concentração (CQB): menor ou igual 3 x LIQ. 3.8.3. CQ de média concentração (CQM): aproximadamente a média entre CQB e CQA 3.8.4. CQ de alta concentração (CQA): 75 a 90% da maior concentração da curva de calibração. 3.9. Estudo de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos: 3.9.1. Considerações específicas relevantes Para a realização do estudo de estabilidade devem ser observados os parâmetros de exatidão, precisão, linearidade, limite de detecção, limite de quantificação, especificidade, limite de variação e robustez, previamente validados. A estabilidade do fármaco em líquidos biológicos depende de suas propriedades químicas, da matriz biológica e do material de acondicionamento utilizado. A estabilidade determinada para um tipo de matriz e de material de acondicionamento específico não pode ser extrapolada para outros. As condições de realização dos ensaios de estabilidade devem reproduzir as reais condições de manuseio e análise das amostras. Deve ser avaliada a estabilidade do analito durante a coleta e manuseio da amostra, após armazenagem de longa duração (congelamento) e curta duração (à temperatura ambiente), após ciclos de congelamento e descongelamento e nas condições de análise. Deve-se incluir também avaliação da estabilidade do analito nas soluções-padrão, preparadas com solvente apropriado em concentrações conhecidas. As determinações de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras, preparadas a partir de uma solução estoque recente do fármaco em análise, adicionado à matriz biológica isenta de interferência. 3.9.2. Estabilidade após ciclos de congelamento e descongelamento Deve-se testar a estabilidade do fármaco após três ciclos de congelamento e descongelamento, utilizando-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico, nas seguintes condições: as amostras devem ser congeladas à temperatura indicada para o armazenamento e mantidas por 24 horas, sendo então submetidas ao descongelamento à temperatura ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente congeladas à temperatura indicada para o armazenamento, por 12 a 24 horas e, assim sucessivamente, até contemplar os três ciclos, quantificando-se o fármaco nas amostras após o terceiro ciclo. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas. 3.9.3. Estabilidade de curta duração Para verificação dessa estabilidade utilizam-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. Cada uma delas deverá permanecer à temperatura ambiente de 4 (quatro) a 24 (vinte e quatro) horas (baseado no tempo em que as amostras do estudo serão mantidas à temperatura ambiente) e analisadas. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas. 3.9.4. Estabilidade de longa duração 3.9.4.1. O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade de longa duração deve exceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a análise da última, de acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. 3.9.4.2. A temperatura utilizada no ensaio deve reproduzir a recomendada para armazenamento das amostras, normalmente igual a -20 °C. 3.9.4.3. Para verificação dessa estabilidade utilizam-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. As concentrações de todas as amostras de estabilidade devem ser comparadas com a média dos valores anteriormente calculados para as amostras do primeiro dia do teste. 3.9.5. Estabilidade pós-processamento Em caso de utilização de equipamentos que empregam sistemas automáticos de amostragem/injeção, deve-se realizar estudo de estabilidade do fármaco, na amostra processada para análise, incluindo o padrão interno, na temperatura sob a qual o teste será realizado e por período de tempo superior à duração da corrida analítica. Utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas. 3.9.6. Estabilidade das soluções-padrão 3.9.6.1. Deve ser avaliada a estabilidade das soluções-padrão do fármaco e do padrão interno, mantidas à temperatura ambiente por, no mínimo, 6 (seis) horas após preparação. 3.9.6.2. Em caso de tais soluções serem armazenadas sob refrigeração ou congelamento, a estabilidade também deve ser avaliada, contemplando a temperatura e o período de armazenamento das mesmas. 3.9.6.3. Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos utilizando-se soluções recentemente preparadas do fármaco e do padrão interno. 3.9.7. Análise dos resultados As amostras serão consideradas estáveis quando não se observar desvio superior a 15% do valor obtido das amostras recém-preparadas, com exceção do LIQ, para o qual se aceita desvio de até 20%. Qualquer que seja o método estatístico utilizado para avaliar os resultados dos estudos de estabilidade, este deverá estar descrito claramente no procedimento operacional padrão (POP). 4. Critérios de aplicação do método bioanalítico validado 4.1. A análise de todas as amostras de um analito em matriz biológica deve ser concluída dentro do período de tempo para o qual a estabilidade tenha sido determinada. 4.2. Uma corrida analítica deve conter: amostras de CQ, padrões de calibração e amostras desconhecidas de um ou mais voluntários do estudo. É preferível que todas as amostras de um mesmo voluntário sejam analisadas numa única corrida. 4.3. Não é permitido estimar a concentração das amostras através de extrapolação da curva de calibração abaixo do LIQ ou acima do maior padrão. Em vez disso, a curva deve ser redefinida ou as amostras de concentrações superiores devem ser diluídas e re-analisadas. 4.4. No uso rotineiro do método analítico validado, sua precisão e exatidão devem ser monitoradas regularmente para assegurar a continuidade do desempenho satisfatório. Para atingir este objetivo, amostras de CQ devem ser analisadas juntamente com as demais amostras, em cada corrida analítica. 4.5. As amostras de CQ devem ser incorporadas em intervalos adequados, dependendo do número total de amostras da corrida, sempre em igual número de replicatas de cada concentração (CQB, CQM e CQA). 4.6. O número de amostras de CQ (em múltiplos de três) a ser incorporado em cada corrida analítica não deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do número de amostras desconhecidas. Para corridas analíticas constituídas de até 120 amostras, pelo menos 6 (seis) CQs (uma duplicata de cada concentração) devem estar presentes. 4.7. Os resultados das amostras de CQ servirão de base para aceitação ou rejeição da corrida analítica. No mínimo, 67% (quatro de seis) das amostras de CQ devem estar dentro de mais ou menos 15% dos seus respectivos valores nominais, exceto para o LIQ, para o qual se admite desvios menores ou iguais a 20%; 33% (duas de seis) amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas não para a mesma concentração.

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